The Ras homolog (Rho) small GTPases coordinate diverse cellular functions including cell morphology, adhesion and motility, cell cycle progression, survival, and apoptosis via their role in regulating the actin cytoskeleton. The upstream regulators for many of these functions are unknown. ARHGEF17 (also known as TEM4) is a Rho family guanine nucleotide exchange factor (GEF) implicated in cell migration, cell–cell junction formation, and the mitotic checkpoint. In this study, we characterize the regulation of the cell cycle by TEM4. We demonstrate that TEM4-depleted cells exhibit multiple defects in mitotic entry and duration, spindle morphology, and spindle orientation. In addition, TEM4 insufficiency leads to excessive cortical actin polymerization and cell rounding defects. Mechanistically, we demonstrate that TEM4-depleted cells delay in G1 as a consequence of decreased expression of the proproliferative transcriptional co-activator YAP. TEM4-depleted cells that progress through to mitosis do so with decreased levels of cyclin B as a result of attenuated expression of CCNB1. Importantly, cyclin B overexpression in TEM4-depleted cells largely rescues mitotic progression and chromosome segregation defects in anaphase. Our study thus illustrates the consequences of Rho signaling imbalance on cell cycle progression and identifies TEM4 as the first GEF governing Rho GTPase-mediated regulation of G1/S.
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February 04 2025
ARHGEF17/TEM4 regulates the cell cycle through control of G1 progression
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Received:
April 23 2024
Revision Received:
October 17 2024
Accepted:
December 10 2024
Online ISSN: 1540-8140
Print ISSN: 0021-9525
Funding
Funder(s):
Canadian Institutes of Health
- Award Id(s): 156405,153046
Funder(s):
National Science and Engineering Council of Canada
- Award Id(s): RGPIN-2016-05841,RGPIN-2018-06214
Funder(s):
Fonds de Recherche de Santé Québec
© 2025 Prifti et al.
2025
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J Cell Biol (2025) 224 (3): e202311194.
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April 23 2024
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October 17 2024
Accepted:
December 10 2024
Citation
Diogjena Katerina Prifti, Annie Lauzier, Chantal Garand, Eva Calvo, Romain Devillers, Suparba Roy, Alexsandro Dos Santos, Laurence Descombes, Benjamin Trudel, Mathieu Laplante, François Bordeleau, Sabine Elowe; ARHGEF17/TEM4 regulates the cell cycle through control of G1 progression. J Cell Biol 3 March 2025; 224 (3): e202311194. doi: https://doi.org/10.1083/jcb.202311194
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